1929년 이태리 로마 출생으로 영화 감독인 아버지와 배우인 어머니 사이에서 태어나 18세의 이른나이에 영화계에 투신했다. 연출부 스탶으로 착실히 기본기를 연마하던 그는 50대부턴 습작 시나리오를 쓰기 시작했다.
이태리 국내 감독 뿐 아니라 이태리에서 작업하는 세계적인 거장들의 휘하에서 연출수업을 받던 그는 1951년 머빈 르로이의 [쿼바디스] 1959년 윌리암 와일러의 [벤허]와 같은 대작등을 통해 많은 것을 배웠다.
1961년 시대극 [Il Colosso di Rodi ]를 통해 장편 데뷔한 그는 1964년 구로자와 아끼라의 [요짐보]의 변주인 [황야의 무법자 Per un pugno di dollari]와 1965년 [석양의 건맨 Per qualche dollaro in più]그리고 1966년 [석양의 건맨 2- 석양의 무법자 Il Buono, il brutto, il cattivo ]등의 작품을 통해 마카로니 웨스턴(스파게티 웨스턴) 이라는 네오웨스턴 장르를 개척했는데 이는 기존에 영웅과도 같은 선인을 내새워 선과 악의 이분법이 뚜렸했던 미국의 웨스턴과는 달리 선과 악의 경계가 모호해진 등장인물간의 대결구도로 채워진 내러티브의 새로운 웨스턴으로 전세계에 새로운 바람을 몰고왔다.
1968년 마카로니 웨스턴의 마스터피스로 꼽히는 [웨스턴 C'era una volta il West]을 발표했다. 이태리의 명장 베르나르도 베르톨루치와 다리오 아르젠토가 각본을 쓰고 거장 엔니오 모리꼬네가 음악을 담당한 이 작품은 원래 미국내 배급을 담당하기로 했던 유나이티드 아티스츠가 흥행실패를 우려해 배급을 포기하고 파라마운트사가 배급을 맡게되는 곡절을 겪었으나 북미 시장과 유럽에서 대단한 성공을 거두었으며 현재 레오네의 대표작으로 꼽히고 있다.
1971년 영화 [석양의 갱들]을 연출하고 1973년 튜니티 씨리즈로 유명해진 배우 테렌스 힐 주연의 [무숙자]의 원안을 제공한 레오네는 이후 기난긴 칩거의 세월로 들어간다.
1984년 오랜 침묵을 깨고 오늘날 프란시스 코폴라의 [대부]와 함께 미국 갱스터무비의 최고 걸작으로 꼽히는 [원스 어픈어 타임 인 아메리카]를 발표하고 거장의 존재감을 과시한 레오네는 러시아 혁명의 대서사시 [원스 어픈 어 타임 인 러시아]를 통해 그의 [원스 어픈어 ...] 씨리즈를 완성하려 했으나 기획은 수포로 돌아가고 1989년 이태리 로마에서 심장마비로 별세했다.
